310 स्टेनलेस स्टील केशिका कुंडल ट्यूबिंग रासायनिक घटक, मांसपेशियों की कोशिकाओं के मैकेनोट्रांसडक्शन में डायस्ट्रोफिन ग्लाइकोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स की भूमिका

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310 स्टेनलेस स्टील केशिका कुंडल ट्यूबिंग आपूर्तिकर्ता

डायस्ट्रोफिन कंकाल की मांसपेशी और कार्डियोमायोसाइट्स में डायस्ट्रोफिन-ग्लाइकोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स (डीजीसी) का मुख्य प्रोटीन है।डिस्ट्रोफिन एक्टिन साइटोस्केलेटन को बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (ईसीएम) से बांधता है।बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स और अंतःकोशिकीय साइटोस्केलेटन के बीच संबंध के टूटने से कंकाल की मांसपेशी कोशिकाओं के होमियोस्टैसिस पर विनाशकारी परिणाम हो सकते हैं, जिससे कई मांसपेशीय डिस्ट्रॉफी हो सकती हैं।इसके अलावा, कार्यात्मक डीजीसी के नुकसान से प्रगतिशील फैली हुई कार्डियोमायोपैथी और समय से पहले मौत हो जाती है।डायस्ट्रोफिन एक आणविक स्प्रिंग के रूप में कार्य करता है और डीएचए सरकोलेममा की अखंडता को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।इसके अलावा, डीजीसी को मैकेनिस्टिक सिग्नलिंग से जोड़ने के साक्ष्य एकत्रित हो रहे हैं, हालांकि इस भूमिका को अभी भी कम समझा गया है।इस समीक्षा लेख का उद्देश्य डीजीसी और मैकेनोट्रांसडक्शन में उनकी भूमिका का एक आधुनिक दृष्टिकोण प्रदान करना है।हम पहले मांसपेशी कोशिका यांत्रिकी और कार्य के बीच जटिल संबंध पर चर्चा करते हैं, और फिर मैकेनोट्रांसडक्शन और मांसपेशी कोशिका बायोमैकेनिकल अखंडता के रखरखाव में डायस्ट्रोफिन ग्लाइकोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स की भूमिका पर हाल के शोध की समीक्षा करते हैं।अंत में, हम यह समझने के लिए वर्तमान साहित्य की समीक्षा करते हैं कि कार्डियोमायोपैथी पर विशेष ध्यान देने के साथ, संभावित भविष्य के हस्तक्षेप बिंदुओं को उजागर करने के लिए डीजीसी सिग्नलिंग मैकेनोसिग्नलिंग मार्गों के साथ कैसे प्रतिच्छेद करता है।
कोशिकाएं अपने सूक्ष्म वातावरण के साथ निरंतर संचार में रहती हैं, और बायोमैकेनिकल जानकारी की व्याख्या और एकीकरण के लिए उनके बीच दो-तरफा संवाद आवश्यक है।बायोमैकेनिक्स अंतरिक्ष और समय में समग्र सेलुलर फेनोटाइप को नियंत्रित करके प्रमुख बाद की घटनाओं (उदाहरण के लिए, साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्था) को नियंत्रित करता है।कार्डियोमायोसाइट्स में इस प्रक्रिया का केंद्र कॉस्टल क्षेत्र है, वह क्षेत्र जहां सार्कोलेमा इंटीग्रिन-टैलिन-विनकुलिन और डायस्ट्रोफिन-ग्लाइकोप्रोटीन (डीजीसी) कॉम्प्लेक्स से बने सार्कोमियर से जुड़ता है।इंट्रासेल्युलर साइटोस्केलेटन से जुड़े, ये असतत फोकल आसंजन (एफए) बायोमैकेनिकल और बायोकेमिकल सेलुलर परिवर्तनों का एक झरना फैलाते हैं जो भेदभाव, प्रसार, ऑर्गोजेनेसिस, प्रवासन, रोग प्रगति और बहुत कुछ को नियंत्रित करते हैं।जैवयांत्रिक बलों का जैवरासायनिक और/या (एपीआई) आनुवंशिक परिवर्तनों में रूपांतरण को मैकेनोट्रांसडक्शन1 के रूप में जाना जाता है।
इंटीग्रिन ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर 2 लंबे समय से कोशिकाओं में बाह्य मैट्रिक्स को लंगर डालने और आंतरिक और बाहरी सिग्नलिंग दोनों में मध्यस्थता करने के लिए जाना जाता है।इंटीग्रिन के समानांतर, डीजीसी ईसीएम को साइटोस्केलेटन से बांधते हैं, जिससे कोशिका के बाहर और अंदर के बीच एक महत्वपूर्ण लिंक स्थापित होता है।फुल-लेंथ डायस्ट्रोफिन (Dp427) मुख्य रूप से हृदय और कंकाल की मांसपेशियों में व्यक्त होता है, लेकिन रेटिना और पुर्किंजिया ऊतक सहित केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के ऊतकों में भी देखा जाता है।इंटीग्रिन और डीजीसी में उत्परिवर्तन को मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और प्रोग्रेसिव डाइलेटेड कार्डियोमायोपैथी (डीसीएम) (तालिका 1)5,6 का कारण माना जाता है।विशेष रूप से, केंद्रीय डायस्ट्रोफिन प्रोटीन डीजीसी को एन्कोड करने वाले डीएमडी उत्परिवर्तन डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (डीएमडी)7 का कारण बनते हैं।डीजीसी α- और β-डिस्ट्रोग्लाइकन (α/β-DG), सार्कोग्लाइकेन-सारकोस्पैन, सिंट्रोफिन और डायस्ट्रोफिन8 सहित कई उप-परिसरों से बना है।
डिस्ट्रोफिन डीएमडी (Xp21.1-Xp22) द्वारा एन्कोड किया गया एक साइटोस्केलेटल प्रोटीन है जो DGC को बनाए रखने में केंद्रीय भूमिका निभाता है।डीजीसी धारीदार मांसपेशी ऊतक की प्लाज्मा झिल्ली, सरकोलेममा की अखंडता को बनाए रखता है।डायस्ट्रोफिन आणविक स्प्रिंग और आणविक मचान9,10 के रूप में कार्य करके संकुचन के कारण होने वाली क्षति को कम करता है।पूर्ण-लंबाई वाले डायस्ट्रोफिन का आणविक भार 427 kDa है, हालाँकि, DMD में कई आंतरिक प्रवर्तकों के कारण, Dp7111 सहित कई प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले काटे गए आइसोफॉर्म हैं।
सहायक प्रोटीन को डायस्ट्रोफिन में स्थानीयकृत दिखाया गया है, जिसमें न्यूरोनल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (एनएनओएस), यस-एसोसिएटेड प्रोटीन (वाईएपी), और केवोलिन -3 जैसे सच्चे मैकेनोट्रांसड्यूसर शामिल हैं, इस प्रकार सेलुलर सिग्नलिंग के महत्वपूर्ण घटकों का प्रतिनिधित्व करते हैं।यौगिक 12, 13, 14. आसंजन के अलावा, कोशिकाओं और मैट्रिक्स के बीच बातचीत से जुड़ा एक सेलुलर तंत्र, इंटीग्रिन और उनके डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों द्वारा गठित, ये दो कॉम्प्लेक्स सेल के "अंदर" और "बाहर" के बीच इंटरफेस का प्रतिनिधित्व करते हैं। .इन फोकल आसंजनों को असामान्य विनाश से बचाना कोशिका व्यवहार और अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण है।इसके अलावा, डेटा समर्थन करता है कि डायस्ट्रोफिन मैकेनोसेंसिव आयन चैनलों का एक न्यूनाधिक है, जिसमें स्ट्रेच-सक्रिय चैनल, विशेष रूप से एल-टाइप सीए 2 + चैनल और टीआरपीसी 15 चैनल शामिल हैं।
यद्यपि डायस्ट्रोफिन धारीदार मांसपेशी कोशिकाओं के होमियोस्टैटिक कार्य के लिए महत्वपूर्ण है, सटीक सहायक तंत्र कम स्पष्ट हैं, विशेष रूप से डायस्ट्रोफिन की भूमिका और मैकेनोसेंसर और यांत्रिक रक्षक के रूप में कार्य करने की इसकी क्षमता।डायस्ट्रोफिन के नुकसान के कारण, कई अनुत्तरित प्रश्न खड़े हो गए हैं, जिनमें शामिल हैं: क्या YAP और AMPK जैसे मैकेनोसेंसिव प्रोटीन सरकोलेममा में गलत तरीके से स्थित हैं;क्या इंटीग्रिन के साथ कोई क्रॉसस्टॉक है, ऐसी परिस्थितियाँ जो असामान्य मैकेनोट्रांसडक्शन का कारण बन सकती हैं?ये सभी विशेषताएं डीएमडी के रोगियों में देखे जाने वाले गंभीर डीसीएम फेनोटाइप में योगदान कर सकती हैं।
इसके अलावा, समग्र डीएमडी फेनोटाइप के साथ सेलुलर बायोमैकेनिक्स में परिवर्तन के संबंध में महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​निहितार्थ हैं।डीएमडी एक एक्स-लिंक्ड मस्कुलर डिस्ट्रॉफी है जो 1:3500-5000 पुरुषों को प्रभावित करती है, जिसमें गतिशीलता की प्रारंभिक हानि (<5 वर्ष) और प्रगतिशील डीसीएम की विशेषता अन्य एटियलजि 16,17,18 के डीसीएम की तुलना में काफी खराब है।
डायस्ट्रोफिन हानि के बायोमैकेनिक्स का पूरी तरह से वर्णन नहीं किया गया है, और यहां हम इस धारणा का समर्थन करने वाले सबूतों की समीक्षा करते हैं कि डायस्ट्रोफिन वास्तव में एक मैकेनोप्रोटेक्टिव भूमिका निभाता है, यानी सरकोलेममा की अखंडता को बनाए रखता है, और मैकेनोट्रांसडक्शन में महत्वपूर्ण है।इसके अलावा, हमने इंटीग्रिन के साथ महत्वपूर्ण क्रॉसस्टॉक का सुझाव देने वाले साक्ष्य की समीक्षा की, विशेष रूप से धारीदार मांसपेशी कोशिकाओं में लैमिनिन α7β1D को बांधना।
डीएमडी में बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन के लिए सम्मिलन और विलोपन जिम्मेदार हैं, 72% उत्परिवर्तन ऐसे उत्परिवर्तन 19 के कारण होते हैं।चिकित्सकीय रूप से, डीएमडी शैशवावस्था (≤5 वर्ष) में हाइपोटेंशन, सकारात्मक गॉवर लक्षण, उम्र से संबंधित परिवर्तनों की विलंबित प्रगति, मानसिक मंदता और कंकाल की मांसपेशी शोष के साथ प्रकट होता है।श्वसन संकट ऐतिहासिक रूप से डीएमडी रोगियों में मृत्यु का प्रमुख कारण रहा है, लेकिन बेहतर सहायक देखभाल (कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, निरंतर सकारात्मक वायुमार्ग दबाव) ने इन रोगियों में जीवन प्रत्याशा में वृद्धि की है, और 1990 के बाद पैदा हुए डीएमडी रोगियों की औसत आयु 28.1 वर्ष 20,21 है। ..हालाँकि, जैसे-जैसे रोगी की उत्तरजीविता बढ़ती है, प्रगतिशील डीसीएम का पूर्वानुमान अन्य कार्डियोमायोपैथी16 की तुलना में काफी खराब होता है, जिससे अंतिम चरण की हृदय विफलता होती है, जो वर्तमान में मृत्यु का प्रमुख कारण है, जो डीएमडी से होने वाली लगभग 50% मौतों17,18 के लिए जिम्मेदार है।
प्रगतिशील डीसीएम की विशेषता बाएं वेंट्रिकुलर फैलाव और अनुपालन में वृद्धि, वेंट्रिकुलर पतलापन, फाइब्रोफैटी घुसपैठ में वृद्धि, सिस्टोलिक फ़ंक्शन में कमी और अतालता की बढ़ी हुई आवृत्ति है।डीएमडी के रोगियों में डीसीएम की डिग्री देर से किशोरावस्था (90% से 18 वर्ष की आयु) में लगभग सार्वभौमिक होती है, लेकिन 10 वर्ष की आयु 8,22 तक लगभग 59% रोगियों में मौजूद होती है।इस मुद्दे को संबोधित करना महत्वपूर्ण है क्योंकि बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश में प्रति वर्ष 1.6% की दर से लगातार गिरावट आ रही है।
डीएमडी, विशेष रूप से साइनस टैचीकार्डिया और वेंट्रिकुलर टैचीकार्डिया के रोगियों में कार्डियक अतालता आम है, और अचानक हृदय की मृत्यु का कारण है।अतालता फाइब्रोफैटी घुसपैठ का परिणाम है, विशेष रूप से सबबेसल बाएं वेंट्रिकल में, जो रिटर्न सर्किटरी के साथ-साथ [Ca2+]i प्रोसेसिंग डिसफंक्शन और आयन चैनल डिसफंक्शन 24,25 को ख़राब करता है।नैदानिक ​​​​हृदय प्रस्तुति की पहचान महत्वपूर्ण है, क्योंकि प्रारंभिक उपचार रणनीतियों से गंभीर डीसीएम की शुरुआत में देरी हो सकती है।
हृदय संबंधी शिथिलता और कंकाल की मांसपेशियों की रुग्णता के इलाज के महत्व को एक दिलचस्प अध्ययन में दिखाया गया है, जिसमें डीएमडी में मौजूद अंतर्निहित हृदय संबंधी समस्याओं को संबोधित किए बिना कंकाल की मांसपेशियों के ऊतकों में सुधार के प्रभावों का अध्ययन करने के लिए एमडीएक्स26 नामक डीएमडी के एक माउस मॉडल का उपयोग किया गया था।यहां, लेखकों ने कंकाल की मांसपेशियों में सुधार के बाद हृदय संबंधी शिथिलता में 5 गुना वृद्धि का प्रदर्शन किया, और चूहों में इजेक्शन अंश26 में उल्लेखनीय कमी आई।बेहतर कंकाल की मांसपेशी समारोह उच्च शारीरिक गतिविधि को मायोकार्डियम पर अधिक दबाव डालने की अनुमति देता है, जिससे यह सामान्य शिथिलता के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाता है।यह सामान्य रूप से डीएमडी रोगियों के इलाज के महत्व पर प्रकाश डालता है और केवल कंकाल मांसपेशी चिकित्सा के प्रति सावधान करता है।
डीजीसी कई अतिरिक्त कार्य करते हैं, अर्थात्, सरकोलेममा को संरचनात्मक स्थिरता प्रदान करते हैं, एक आणविक मचान बन जाते हैं जो सिग्नलिंग लिंक के रूप में कार्य करता है, मैकेनोसेंसिटिव आयन चैनलों को विनियमित करता है, कॉस्टल मैकेनोट्रांसडक्शन का मूल, और क्षेत्र में पार्श्व बल के संचरण में भाग लेता है। पसलियाँ (चित्र 1बी)।.डायस्ट्रोफिन इस क्षमता में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है, और कई आंतरिक प्रवर्तकों की उपस्थिति के कारण, कई अलग-अलग आइसोफॉर्म होते हैं, जिनमें से प्रत्येक अलग-अलग ऊतकों में एक अलग भूमिका निभाता है।विभिन्न डायस्ट्रोफिन आइसोफॉर्म की विभेदक ऊतक अभिव्यक्ति इस धारणा का समर्थन करती है कि प्रत्येक आइसोफॉर्म एक अलग भूमिका निभाता है।उदाहरण के लिए, हृदय ऊतक पूरी लंबाई (Dp427m) के साथ-साथ डायस्ट्रोफिन के छोटे Dp71m आइसोफॉर्म को व्यक्त करता है, जबकि कंकाल ऊतक केवल दोनों में से पहले को व्यक्त करता है।प्रत्येक उपप्रकार की भूमिका का अवलोकन न केवल उसके शारीरिक कार्य को प्रकट कर सकता है, बल्कि मस्कुलर डिस्ट्रॉफी के रोगजनन को भी प्रकट कर सकता है।
पूर्ण लंबाई वाले डायस्ट्रोफिन (Dp427m) और छोटे, कटे हुए Dp71 आइसोफॉर्म का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व।डिस्ट्रोफिन में 24 स्पेक्ट्रिन दोहराव होते हैं जो चार लूपों से अलग होते हैं, साथ ही एक एक्टिन-बाइंडिंग डोमेन (एबीडी), एक सिस्टीन-रिच (सीआर) डोमेन और एक सी-टर्मिनस (सीटी) होता है।प्रमुख बाइंडिंग साझेदारों की पहचान की गई है, जिनमें सूक्ष्मनलिकाएं (एमटी) और सार्कोलेमा शामिल हैं।Dp71 के कई आइसोफॉर्म हैं, Dp71m मांसपेशी ऊतक को संदर्भित करता है और Dp71b तंत्रिका ऊतक आइसोफॉर्म को संदर्भित करता है।विशेष रूप से, Dp71f न्यूरॉन्स के साइटोप्लाज्मिक आइसोफॉर्म को संदर्भित करता है।बी डायस्ट्रोफिन-ग्लाइकोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स (डीएचए) समग्र रूप से सरकोलेममा में स्थित है।बायोमैकेनिकल बल ईसीएम और एफ-एक्टिन के बीच स्विच करते हैं।डीजीसी और इंटीग्रिन आसंजन के बीच संभावित क्रॉसस्टॉक पर ध्यान दें, डीपी71 फोकल आसंजन में भूमिका निभा सकता है।Biorender.com के साथ बनाया गया।
डीएमडी सबसे आम मस्कुलर डिस्ट्रॉफी है और यह डीएमडी में उत्परिवर्तन के कारण होता है।हालाँकि, एंटी-डिस्ट्रोफिन की भूमिका की हमारी वर्तमान समझ की पूरी तरह से सराहना करने के लिए, इसे समग्र रूप से डीजीसी के संदर्भ में रखना महत्वपूर्ण है।इस प्रकार, अन्य घटक प्रोटीनों का संक्षेप में वर्णन किया जाएगा।डीजीसी की प्रोटीन संरचना का अध्ययन 1980 के दशक के अंत में शुरू हुआ, जिसमें डायस्ट्रोफिन पर विशेष ध्यान दिया गया।कोएनिग27,28, हॉफमैन29 और एर्वास्टी30 ने धारीदार मांसपेशी31 में 427 केडीए प्रोटीन डायस्ट्रोफिन की पहचान करके एक महत्वपूर्ण खोज की।
इसके बाद, अन्य उप-कॉम्प्लेक्स को डायस्ट्रोफिन से जुड़ा हुआ दिखाया गया, जिसमें सार्कोग्लाइकन, ट्रांससिन, डायस्ट्रोफिन उप-कॉम्प्लेक्स, डिस्ब्रेविन और सिंट्रोफिन्स8 शामिल हैं, जो एक साथ वर्तमान डीजीसी मॉडल का निर्माण करते हैं।यह खंड सबसे पहले व्यक्तिगत घटकों की विस्तार से जांच करते हुए मैकेनोसेंसरी धारणा में डीजीसी की भूमिका के साक्ष्य का प्रसार करेगा।
धारीदार मांसपेशी ऊतक में मौजूद पूर्ण लंबाई वाला डायस्ट्रोफिन आइसोफॉर्म Dp427m है (उदाहरण के लिए मस्तिष्क से इसे अलग करने के लिए मांसपेशी के लिए "एम") और एक बड़ी छड़ के आकार का प्रोटीन है जिसमें चार कार्यात्मक डोमेन होते हैं जो कार्डियोमायोसाइट सरकोलेममा के नीचे स्थित होते हैं, विशेष रूप से कॉस्टल क्षेत्र में। 29, 32. Dp427m, Xp21.1 पर DMD जीन द्वारा एन्कोड किया गया, इसमें 2.2 मेगाबेस पर उत्पन्न 79 एक्सॉन शामिल हैं और इस प्रकार यह हमारे जीनोम8 में सबसे बड़ा जीन है।
डीएमडी में कई आंतरिक प्रमोटर कई कटे-फटे डायस्ट्रोफिन आइसोफोर्म का उत्पादन करते हैं, जिनमें से कुछ ऊतक विशिष्ट होते हैं।Dp427m की तुलना में, Dp71m को काफी छोटा कर दिया गया है और इसमें स्पेक्ट्रिन रिपीट डोमेन या N-टर्मिनल ABD डोमेन का अभाव है।हालाँकि, Dp71m सी-टर्मिनल बाइंडिंग संरचना को बरकरार रखता है।कार्डियोमायोसाइट्स में, Dp71m की भूमिका स्पष्ट नहीं है, लेकिन इसे टी नलिकाओं में स्थानीयकृत दिखाया गया है, जिससे पता चलता है कि यह उत्तेजना-संकुचन युग्मन 33,34,35 को विनियमित करने में मदद कर सकता है।हमारी जानकारी के अनुसार, हृदय ऊतक में Dp71m की हालिया खोज पर बहुत कम ध्यान दिया गया है, लेकिन कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि यह खिंचाव-सक्रिय आयन चैनलों से जुड़ा है, और मासुबुची ने सुझाव दिया कि यह nNOS33 के नियमन में भूमिका निभा सकता है।, 36. ऐसा करने में, डीपी71 को न्यूरोफिज़ियोलॉजी और प्लेटलेट अनुसंधान में महत्वपूर्ण ध्यान मिला है, ऐसे क्षेत्र जो कार्डियोमायोसाइट्स37,38,39 में भूमिका के बारे में जानकारी प्रदान कर सकते हैं।
तंत्रिका ऊतक में, Dp71b आइसोफॉर्म मुख्य रूप से व्यक्त किया जाता है, जिसमें 14 आइसोफॉर्म बताए गए हैं38।केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में एक्वापोरिन 4 और किर4.1 पोटेशियम चैनलों के एक महत्वपूर्ण नियामक डीपी71बी के विलोपन से रक्त-मस्तिष्क बाधा पारगम्यता40 में बदलाव देखा गया है।आयन चैनल विनियमन में Dp71b की भूमिका को देखते हुए, Dp71m कार्डियोमायोसाइट्स में समान भूमिका निभा सकता है।
कॉस्टल गैन्ग्लिया में डीजीसी की उपस्थिति तुरंत मैकेनोट्रांसडक्शन में एक भूमिका को इंगित करती है, और वास्तव में इसे इंटीग्रिन-टैलिन-विनकुलिन कॉम्प्लेक्स 41 के साथ सह-स्थानीयकृत दिखाया गया है।इसके अलावा, यह देखते हुए कि कॉस्टल खंड अनुप्रस्थ मैकेनोट्रांसडक्शन के लिए फोकस है, यहां डीपी427एम का स्थानीयकरण कोशिकाओं को संकुचन से होने वाली क्षति से बचाने में इसकी भूमिका पर प्रकाश डालता है।इसके अलावा, Dp427m एक्टिन और माइक्रोट्यूब्यूल साइटोस्केलेटन के साथ इंटरैक्ट करता है, जिससे इंट्रासेल्युलर वातावरण और बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स के बीच संबंध पूरा होता है।
एक्टिन-बाइंडिंग डोमेन 1 (एबीडी1) वाले एन-टर्मिनस में दो कैल्मोडुलिन होमोलॉजी डोमेन (सीएच) होते हैं जो एफ-एक्टिन के साथ बातचीत करने और γ-एक्टिन आइसोफॉर्म को सरकोलेममा42,43 में एंकर करने के लिए आवश्यक होते हैं।डायस्ट्रोफिन सबसारकोलेम्मल साइटोस्केलेटन से जुड़कर कार्डियोमायोसाइट्स की समग्र विस्कोइलास्टिसिटी में योगदान दे सकता है, और कोस्टल गैन्ग्लिया में इसका स्थानीयकरण मैकेनोट्रांसडक्शन के साथ-साथ मैकेनोप्रोटेक्शन44,45 में इसकी भागीदारी का समर्थन करता है।
केंद्रीय कोर डोमेन में 24 स्पेक्ट्रिन-जैसे रिपीट प्रोटीन होते हैं, जिनमें से प्रत्येक की लंबाई लगभग 100 अमीनो एसिड अवशेष होती है।स्पेक्ट्रिन दोहराव चार हिंज डोमेन के साथ जुड़े हुए हैं, जिससे प्रोटीन को लचीलापन और उच्च स्तर की विस्तारशीलता मिलती है।डायस्ट्रोफिन स्पेक्ट्रिन दोहराव 21 एनएम से 84 एनएम तक फैली हुई बलों (15-30 पीएन) की शारीरिक सीमा के भीतर प्रकट हो सकता है, मायोसिन संकुचन 46 के लिए प्राप्त बल।स्पेक्ट्रिन रिपीट डोमेन की ये विशेषताएं डायस्ट्रोफिन को आणविक शॉक अवशोषक के रूप में कार्य करने की अनुमति देती हैं।
डीपी427एम की केंद्रीय छड़, विशेष रूप से, फॉस्फेटिडिलसेरिन 47,48 के साथ हाइड्रोफोबिक और इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन के माध्यम से, सरकोलेममा में इसके स्थानीयकरण को सुनिश्चित करती है।दिलचस्प बात यह है कि डायस्ट्रोफिन का केंद्रीय कोर कंकाल और हृदय के ऊतकों में सार्कोलेमा फॉस्फोलिपिड्स के साथ अलग-अलग तरह से संपर्क करता है, संभवतः अलग-अलग स्प्रिंग पैटर्न को दर्शाता है।गंभीर, जबकि कंकाल की मांसपेशियां भी R10-R1249 से जुड़ी हैं।
γ-एक्टिन साइटोस्केलेटन से जुड़ने के लिए ABD2 स्पेक्ट्रिन रिपीट 11-17 क्षेत्र की आवश्यकता होती है, जिसमें मूल अमीनो एसिड अवशेष होते हैं और एफ-एक्टिन-बाइंडिंग सीएच डोमेन से भिन्न होता है।माइक्रोट्यूब्यूल्स डायस्ट्रोफिन के मुख्य डोमेन के साथ सीधे संपर्क करते हैं, इस इंटरैक्शन के लिए स्पेक्ट्रिन रिपीट 4-15 और 20-23 के अवशेषों की आवश्यकता होती है, और इस साइट पर सूक्ष्मनलिकाएं के गठन को रोकने के लिए एंकाइरिन बी की उपस्थिति आवश्यक है।ट्यूब 50,51,52 अनुपस्थित हैं।यह देखा गया है कि सूक्ष्मनलिकाएं और डायस्ट्रोफिन के बीच का अंतर प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (एक्स-आरओएस) को बढ़ाकर डीएमडी विकृति को बढ़ा देता है।
एंकाइरिन बी के माध्यम से सीआर डोमेन सार्कोलेम्मल फॉस्फोलिपिड्स52 के लिए एक और एंकर है।डायस्ट्रोफिन/डीजीसी के रिब स्थानीयकरण के लिए अंकिरिन-बी और अंकिरिन-जी की आवश्यकता होती है, और उनकी अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप डीजीसी52 का फैला हुआ सार्कोलेम्मल पैटर्न होता है।
सीआर डोमेन में एक WW बाइंडिंग डोमेन होता है जो β-DG के PPxY बाइंडिंग मोटिफ के साथ सीधे इंटरैक्ट करता है।डायस्ट्रोफिन-ग्लाइकेन कॉम्प्लेक्स से जुड़कर, डायस्ट्रोफिन कोशिका के अंदर और बाहर के बीच संबंध को पूरा करता है54।यह संबंध धारीदार मांसपेशी के लिए महत्वपूर्ण है, जैसा कि इस तथ्य से प्रमाणित है कि ईसीएम और कोशिका के आंतरिक भाग के बीच संबंध के विघटन से जीवन-सीमित मांसपेशीय डिस्ट्रोफी हो जाती है।
अंत में, CT डोमेन एक अत्यधिक संरक्षित क्षेत्र है जो एक कुंडलित हेलिक्स बनाता है और α-dystrobrevin और α1-,β1-syntrophins55,56 से जुड़ने के लिए महत्वपूर्ण है।α-डिस्ट्रोब्रेविन डायस्ट्रोफिन के सीटी डोमेन से जुड़ता है और सार्कोलेम्मा57 में डायस्ट्रोफिन को अतिरिक्त प्रतिरोध प्रदान करता है।
भ्रूण और भ्रूण के विकास के दौरान, यूट्रोफिन विभिन्न ऊतकों में व्यापक रूप से व्यक्त होता है, जिसमें एंडोथेलियल कोशिकाएं, तंत्रिका ऊतक और धारीदार मांसपेशी ऊतक58 शामिल हैं।यूट्रोफिन को क्रोमोसोम 6q पर स्थित यूटीआरएन द्वारा व्यक्त किया जाता है और यह 80% प्रोटीन होमोलॉजी के साथ एक डायस्ट्रोफिन ऑटोलॉग है।विकास के दौरान, यूट्रोफिन को सरकोलेममा में स्थानीयकृत किया जाता है, लेकिन प्रसवोत्तर धारीदार मांसपेशी ऊतक में इसे स्पष्ट रूप से दबा दिया जाता है, जहां इसे डायस्ट्रोफिन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है।जन्म के बाद, यूट्रोफिन का स्थानीयकरण कंकाल की मांसपेशियों के टेंडन और न्यूरोमस्कुलर जंक्शनों58,59 तक सीमित है।
यूट्रोफिन बाइंडिंग पार्टनर मोटे तौर पर डिस्ट्रोफिन के समान होते हैं, हालांकि कुछ प्रमुख अंतर बताए गए हैं।उदाहरण के लिए, डायस्ट्रोफिन अपने WW डोमेन के माध्यम से β-DG के साथ इंटरैक्ट करता है, जिसे इसके CT क्षेत्र के भीतर ZZ डोमेन (दो जिंक आयनों को बांधने की क्षमता के लिए नाम दिया गया है) द्वारा स्थिर किया जाता है, जहां सिस्टिक एसिड अवशेष 3307-3354 इस इंटरैक्शन के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं60 ., 61. यूट्रोफिन भी WW/ZZ डोमेन के माध्यम से β-DG से बंधता है, लेकिन इस इंटरैक्शन का समर्थन करने वाले सटीक अवशेष डायस्ट्रोफिन अवशेषों (डिस्ट्रोफिन में 3307-3345 और यूट्रोफिन में 3064-3102) 60,61 से भिन्न होते हैं।महत्वपूर्ण बात यह है कि यूट्रोफिन का β-DG से बंधन डायस्ट्रोफिन 61 की तुलना में लगभग 2 गुना कम था। डायस्ट्रोफिन को स्पेक्ट्रिन रिपीट 11-17 के माध्यम से एफ-एक्टिन से बांधने की सूचना मिली है, जबकि यूट्रोफिन में समान साइटें एफ-एक्टिन से बंध नहीं सकती हैं, यहां तक ​​कि उच्च सांद्रता, लेकिन उनके सीएच-डोमेन के माध्यम से बातचीत कर सकते हैं।क्रिया 62,63,64.अंत में, डायस्ट्रोफिन के विपरीत, यूट्रोफिन सूक्ष्मनलिकाएं51 से बंध नहीं सकता है।
बायोमैकेनिकल रूप से, यूट्रोफिन स्पेक्ट्रिन रिपीट में डायस्ट्रोफिन65 की तुलना में एक अलग खुलासा पैटर्न होता है।यूट्रोफिन-स्पेक्ट्रिन उच्च बलों पर तैनाती दोहराता है, टिटिन के समान लेकिन डायस्ट्रोफिन65 नहीं।यह कण्डरा जंक्शनों पर कठोर लोचदार बल के संचरण में इसके स्थानीयकरण और भूमिका के अनुरूप है, लेकिन संकुचन 65 से प्रेरित बफरिंग बलों में आणविक स्प्रिंग के रूप में कार्य करने के लिए यूट्रोफिन को कम उपयुक्त बना सकता है।एक साथ लेने पर, इन आंकड़ों से पता चलता है कि मैकेनोट्रांसडक्शन और मैकेनोबफ़रिंग क्षमताओं को यूट्रोफिन ओवरएक्प्रेशन की उपस्थिति में बदला जा सकता है, विशेष रूप से अलग-अलग बाइंडिंग पार्टनर्स/मैकेनिज्म को देखते हुए, हालांकि इसके लिए आगे के प्रायोगिक अध्ययन की आवश्यकता है।
कार्यात्मक दृष्टिकोण से, यह तथ्य कि यूट्रोफिन का डायस्ट्रोफिन के समान प्रभाव माना जाता है, इसे DMD66,67 के लिए एक संभावित उपचार लक्ष्य बनाता है।वास्तव में, कुछ डीएमडी रोगियों में संभवतः एक प्रतिपूरक तंत्र के रूप में, यूट्रोफिन को ओवरएक्सप्रेस करते हुए दिखाया गया है, और फेनोटाइप को यूट्रोफिन ओवरएक्सप्रेशन 68 के साथ एक माउस मॉडल में सफलतापूर्वक बहाल किया गया है।जबकि यूट्रोफिन का अपग्रेडेशन एक संभावित चिकित्सीय रणनीति है, यूट्रोफिन और डायस्ट्रोफिन के बीच औपचारिक और कार्यात्मक अंतर पर विचार और सरकोलेममा के साथ उचित स्थानीयकरण के साथ इस अतिअभिव्यक्ति को प्रेरित करने की उपयोगिता यूट्रोफिन की दीर्घकालिक रणनीति को अभी भी अस्पष्ट बनाती है।विशेष रूप से, महिला वाहक यूट्रोफिन अभिव्यक्ति का एक मोज़ेक पैटर्न दिखाते हैं, और डायस्ट्रोफिन और यूट्रोफिन के बीच का अनुपात इन रोगियों में विस्तारित कार्डियोमायोपैथी की डिग्री को प्रभावित कर सकता है, हालांकि वाहकों के म्यूरिन मॉडल ने दिखाया है।.
डिस्ट्रोग्लाइकन सबकॉम्प्लेक्स में दो प्रोटीन, α- और β-डिस्ट्रोग्लाइकन (α-, β-DG) होते हैं, दोनों को DAG1 जीन से स्थानांतरित किया जाता है और फिर अनुवाद के बाद दो घटक प्रोटीन 71 में विभाजित किया जाता है।α-DG, DGCs के बाह्यकोशिकीय पहलू में अत्यधिक ग्लाइकोसिलेटेड है और लेमिनिन α2 में प्रोलाइन अवशेषों के साथ-साथ एग्रीन72 और पिकाकुलिन73 और डायस्ट्रोफिन73,74,75,76 के CT/CR क्षेत्र के साथ सीधे संपर्क करता है।ओ-लिंक्ड ग्लाइकोसिलेशन, विशेष रूप से सेरीन अवशेषों का, ईसीएम के साथ बातचीत के लिए आवश्यक है।ग्लाइकोसिलेशन मार्ग में कई एंजाइम शामिल होते हैं जिनके उत्परिवर्तन से मस्कुलर डिस्ट्रॉफी होती है (तालिका 1 भी देखें)।इनमें O-mannosyltransferase POMT2, फ्यूकुटिन और फ्यूकुटिन-संबंधित प्रोटीन (FKRP), दो राइबिटोल फॉस्फोट्रांसफेरेज़ शामिल हैं जो कोर ग्लाइकेन में टेंडेम राइबिटोल फॉस्फेट जोड़ते हैं, और LARGE1 प्रोटीन जो ज़ाइलोज़ और ग्लूकोज जोड़ता है।रैखिक यूरोनिक एसिड पॉलीसेकेराइड, जिसे ग्लाइकेन77 के अंत में मैट्रिक्स ग्लाइकेन के रूप में भी जाना जाता है।एफकेआरपी ईसीएम के विकास और रखरखाव में भी शामिल है, और इसमें उत्परिवर्तन से लेमिनिन α2 और α-DG77,78,79 की अभिव्यक्ति में कमी आती है।इसके अलावा, एफकेआरपी ग्लाइकोसिलेटेड फाइब्रोनेक्टिन 80 के माध्यम से बेसल लैमिना और कार्डियक एक्स्ट्रासेलुलर मैट्रिक्स के गठन को भी निर्देशित कर सकता है।
β-DG में एक PPxY बाइंडिंग मोटिफ होता है जो सीधे YAP12 को स्थानीयकृत और अनुक्रमित करता है।यह एक दिलचस्प खोज है क्योंकि इसका तात्पर्य यह है कि डीजीसी कार्डियोमायोसाइट कोशिका चक्र को नियंत्रित करता है।नवजात कार्डियोमायोसाइट्स में α-DH एग्रीन के साथ परस्पर क्रिया करता है, जो कोशिका परिपक्वता के कारण हृदय पुनर्जनन और DGC76 लसीका को बढ़ावा देता है।जैसे-जैसे कार्डियोमायोसाइट्स परिपक्व होते हैं, लैमिनिन के पक्ष में एग्रीन अभिव्यक्ति कम हो जाती है, जिसके बारे में माना जाता है कि यह कोशिका चक्र की गिरफ्तारी76 में योगदान देता है।मोरिकावा12 ने दिखाया कि डायस्ट्रोफिन और साल्वाडोर, जो कि वाईएपी का एक नकारात्मक नियामक है, की दोहरी मार से रोधगलन पैदा करने वाले रूमेन में कार्डियोमायोसाइट्स का अतिप्रसार होता है।इससे यह रोमांचक विचार सामने आया कि मायोकार्डियल रोधगलन के बाद ऊतक हानि को रोकने में YAP हेरफेर का नैदानिक ​​महत्व हो सकता है।इस प्रकार, एग्रीन-प्रेरित डीजीसी लसीका एक अक्ष का प्रतिनिधित्व कर सकता है जो वाईएपी सक्रियण की अनुमति देता है और कार्डियक पुनर्जनन के लिए एक संभावित मार्ग है।
यंत्रवत्, α- और β-DG को सारकोलेममा और बेसल परत 81 के बीच संपर्क बनाए रखने की आवश्यकता होती है।α-DG और α7 इंटीग्रिन दोनों कॉस्टल गैंग्लियन में बल निर्माण में योगदान करते हैं, और α-DG की हानि बेसल लैमिना से सार्कोलेमा को अलग करने का कारण बनती है, जिससे कंकाल की मांसपेशी ऊतक संकुचन-प्रेरित क्षति के प्रति संवेदनशील हो जाती है।जैसा कि पहले बताया गया है, डिस्ट्रोग्लाइकन कॉम्प्लेक्स डीजीसी के समग्र टर्नओवर को नियंत्रित करता है, जहां कॉग्नेट लिगैंड लैमिनिन के साथ जुड़ने से β-DG892 के पीपीपीवाई-बाइंडिंग मोटिफ का टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन होता है।यहां टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन डायस्ट्रोफिन डिस्सेम्बली को बढ़ावा देता है, जो डीजीसी कॉम्प्लेक्स को फ़्लिप करता है।शारीरिक रूप से, यह प्रक्रिया अत्यधिक विनियमित है, जो मस्कुलर डिस्ट्रॉफी82 में अनुपस्थित है, हालांकि इस प्रक्रिया को नियंत्रित करने वाले अंतर्निहित तंत्र पूरी तरह से समझ में नहीं आते हैं।
डायस्ट्रोफिन कॉम्प्लेक्स और संबंधित प्रोटीन पलेटिन83 के माध्यम से ईआरके1/2 और एएमपीके मार्गों को सक्रिय करने के लिए चक्रीय खिंचाव दिखाया गया है।साथ में, पेल्टिन और डिस्ट्रोग्लाइकन को न केवल एक मचान के रूप में कार्य करने की आवश्यकता होती है, बल्कि मैकेनोट्रांसडक्शन में भी भाग लेने की आवश्यकता होती है, और पेलेटिन के खिसकने से ईआरके1/2 और एएमपीके83 की गतिविधि में कमी आती है।पेल्टिन साइटोस्केलेटल इंटरमीडिएट फिलामेंट डेस्मिन से भी जुड़ता है, और डेस्मिन ओवरएक्प्रेशन को एमडीएक्स: डेस्मिन और एमडीएक्स चूहों, एक डीएमडी84 डबल नॉकआउट माउस मॉडल में रोग फेनोटाइप में सुधार करने के लिए दिखाया गया है।β-DG के साथ अंतःक्रिया करके, पेलेटिन अप्रत्यक्ष रूप से DGC को साइटोस्केलेटन के इस घटक से बांधता है।इसके अलावा, डिस्ट्रोग्लाइकेन ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर-बाइंडिंग प्रोटीन 2 (जीआरबी2) के साथ इंटरैक्ट करता है, जिसे साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्था85 में शामिल माना जाता है।इंटीग्रिन द्वारा रास सक्रियण को Grb2 के माध्यम से मध्यस्थ दिखाया गया है, जो इंटीग्रिन और DGC86 के बीच क्रॉसस्टॉक के लिए एक संभावित मार्ग प्रदान कर सकता है।
α-DH ग्लाइकोसिलेशन में शामिल जीन में उत्परिवर्तन तथाकथित मस्कुलर डिस्ट्रॉफी को जन्म देता है।डिस्ट्रोग्लाइकेनोपैथियाँ नैदानिक ​​विविधता दिखाती हैं लेकिन मुख्य रूप से α-DG और लैमिनिन α277 के बीच परस्पर क्रिया में व्यवधान के कारण होती हैं।DAG1 में प्राथमिक उत्परिवर्तन के कारण होने वाले डिस्ट्रोफिग्लिकेनोज़ आम तौर पर बेहद दुर्लभ होते हैं, शायद इसलिए कि वे भ्रूणीय घातक87 हैं, इस प्रकार ईसीएम के साथ सेलुलर सहयोग की आवश्यकता की पुष्टि करते हैं।इसका मतलब यह है कि अधिकांश डिस्ट्रोफिक ग्लाइकेन रोग ग्लाइकोसिलेशन से जुड़े माध्यमिक प्रोटीन उत्परिवर्तन के कारण होते हैं।उदाहरण के लिए, POMT1 में उत्परिवर्तन अत्यंत गंभीर वॉकर-वारबर्ग सिंड्रोम का कारण बनता है, जो एनासेफली और स्पष्ट रूप से कम जीवन प्रत्याशा (3 वर्ष से कम)88 की विशेषता है।हालाँकि, एफकेआरपी उत्परिवर्तन मुख्य रूप से लिम्ब-गर्डल मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (एलजीएमडी) के रूप में प्रकट होता है, जो आमतौर पर (लेकिन हमेशा नहीं) अपेक्षाकृत हल्का होता है।हालाँकि, FKRP में उत्परिवर्तन को WWS89 का एक दुर्लभ कारण दिखाया गया है।एफकेआरपी में कई उत्परिवर्तन की पहचान की गई है, जिनमें से संस्थापक उत्परिवर्तन (सी.826>ए) सबसे आम तौर पर एलजीएमडी2आई90 का कारण बनता है।
LGMD2I एक अपेक्षाकृत हल्का मस्कुलर डिस्ट्रॉफी है जिसका रोगजनन बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स और इंट्रासेल्युलर साइटोस्केलेटन के बीच संबंध के विघटन पर आधारित है।इन जीनों में उत्परिवर्तन वाले रोगियों में जीनोटाइप और फेनोटाइप के बीच संबंध कम स्पष्ट है, और वास्तव में यह अवधारणा अन्य डीएससी प्रोटीन पर लागू होती है।FKRP उत्परिवर्तन वाले कुछ मरीज़ WWS के अनुरूप रोग फेनोटाइप क्यों दिखाते हैं जबकि अन्य में LGMD2I होता है?इस प्रश्न का उत्तर i) ग्लाइकोसिलेशन मार्ग का कौन सा चरण उत्परिवर्तन से प्रभावित होता है, या ii) किसी भी चरण में हाइपोग्लाइकोसिलेशन की डिग्री में निहित हो सकता है।α-DG का हाइपोग्लाइकोसिलेशन अभी भी ईसीएम के साथ कुछ हद तक बातचीत की अनुमति दे सकता है जिसके परिणामस्वरूप समग्र फेनोटाइप हल्का हो जाता है, जबकि बेसमेंट झिल्ली से पृथक्करण से रोग फेनोटाइप की गंभीरता बढ़ जाती है।LGMD2I वाले मरीजों में भी DCM विकसित होता है, हालाँकि यह DMD की तुलना में कम प्रलेखित है, जो कार्डियोमायोसाइट्स के संदर्भ में इन उत्परिवर्तनों को समझने की तात्कालिकता को प्रेरित करता है।
सरकोस्पैन-सरकोग्लाइकन सबकॉम्प्लेक्स डीएचए के निर्माण को बढ़ावा देता है और β-DH के साथ सीधे संपर्क करता है।हृदय ऊतक में चार यूनिडायरेक्शनल सार्कोग्लाइकन होते हैं: α, β, γ, और δ91।हाल ही में यह वर्णित किया गया है कि एसजीसीए जीन के एक्सॉन 3 में सी.218सी>टी मिसेन्स उत्परिवर्तन और एक्सॉन 7-8 में आंशिक विषमयुग्मजी विलोपन एलजीएमडी2डी92 का कारण बनता है।हालाँकि, इस मामले में, लेखकों ने कार्डियक फेनोटाइप का मूल्यांकन नहीं किया।
अन्य समूहों ने पाया है कि पोर्सिन93 और माउस94 मॉडल में एसजीसीडी के परिणामस्वरूप सरकोग्लाइकन सबकॉम्प्लेक्स में प्रोटीन की अभिव्यक्ति कम हो जाती है, जिससे डीजीसी की समग्र संरचना बाधित हो जाती है और डीसीएम हो जाता है।इसके अलावा, एसजीसीए, एसजीसीबी, या एसजीसीजी म्यूटेशन वाले सभी रोगियों में से 19% को कार्डियोमायोपैथी फैलने की सूचना मिली थी, और सभी रोगियों में से 25% को श्वसन सहायता की भी आवश्यकता थी95।
सार्कोग्लाइकेन (एसजी) में अप्रभावी उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप सार्कोग्लाइकन कॉम्प्लेक्स की कमी या पूर्ण अनुपस्थिति होती है और इसलिए हृदय के ऊतकों में डीजीसी होता है और एलजीएमडी और इसके संबंधित डीसीएम96 के लिए जिम्मेदार होते हैं।दिलचस्प बात यह है कि एसजी-δ में प्रमुख-नकारात्मक उत्परिवर्तन हृदय प्रणाली के लिए विशिष्ट हैं और पारिवारिक फैली हुई कार्डियोमायोपैथी97 का कारण हैं।SG-δ R97Q और R71T प्रमुख-नकारात्मक उत्परिवर्तन को कुल DGC98 की महत्वपूर्ण हानि के बिना चूहे के कार्डियोमायोसाइट्स में स्थिर रूप से व्यक्त किया गया है।हालाँकि, इन उत्परिवर्तनों को ले जाने वाली हृदय कोशिकाएं DCM98 फेनोटाइप के अनुरूप, यांत्रिक तनाव के तहत सार्कोलेमा क्षति, पारगम्यता और यांत्रिक शिथिलता के प्रति अधिक संवेदनशील होती हैं।
सरकोस्पैन (एसएसपीएन) एक 25 केडीए टेट्रास्पैनिन है जो सरकोग्लाइकन उप-कॉम्प्लेक्स में स्थानीयकृत है और माना जाता है कि यह प्रोटीन मचान99,100 के रूप में काम करता है।प्रोटीन मचान के रूप में, SSPN α-DG99,101 के स्थानीयकरण और ग्लाइकोसिलेशन को स्थिर करता है।माउस मॉडल में एसएसपीएन की अधिक अभिव्यक्ति मांसपेशियों और लैमिनिन 102 के बीच बंधन को बढ़ाने के लिए पाई गई है।इसके अलावा, एसएसपीएन को इंटीग्रिन के साथ बातचीत करते हुए दिखाया गया है, जो दो रिब कमिसर्स, डीजीसी और इंटीग्रिन-टेलिन-विनकुलिन ग्लाइकोप्रोटीन संरचना 100,101,102 के बीच क्रॉसस्टॉक की डिग्री का सुझाव देता है।एसएसपीएन के नष्ट होने से माउस कंकाल की मांसपेशी में α7β1 में भी वृद्धि हुई।
एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि सार्कोस्पैन ओवरएक्प्रेशन, डीएमडी के एमडीएक्स माउस मॉडल में गैलेक्टोसिलेमिनोट्रांस्फरेज़ 2 (गैलगेट 2) नॉकडाउन से स्वतंत्र रूप से कार्डियक ऊतक में α-DG की परिपक्वता और ग्लाइकोसिलेशन को बढ़ाता है, जिससे रोग फेनोटाइप 101 को कम किया जा सकता है। डिस्ट्रोग्लाइकन कॉम्प्लेक्स के ग्लाइकोसिलेशन में वृद्धि के साथ बातचीत बढ़ सकती है ईसीएम, जिससे रोग सबसे अधिक कम हो जाता है।इसके अलावा, उन्होंने दिखाया है कि सरकोस्पैन ओवरएक्सप्रेशन डीजीसी के साथ β1D इंटीग्रिन की बातचीत को कम कर देता है, जिससे इंटीग्रिन कॉम्प्लेक्स101 के नियमन में सरकोस्पैन की संभावित भूमिका पर प्रकाश पड़ता है।
सिंट्रोफिन छोटे (58 केडीए) प्रोटीन का एक परिवार है जो डीजीसी में स्थानीयकृत होता है, स्वयं में आंतरिक एंजाइमेटिक गतिविधि नहीं होती है, और आणविक एडेप्टर103,104 के रूप में काम करता है।पांच आइसोफॉर्म (α-1, β-1, β-2, γ-1 और γ-2) की पहचान ऊतक-विशिष्ट अभिव्यक्ति दिखाते हुए की गई है, जिसमें α-1 आइसोफॉर्म मुख्य रूप से धारीदार मांसपेशी ऊतक 105 में व्यक्त किया गया है।सिंट्रोफिन महत्वपूर्ण एडेप्टर प्रोटीन हैं जो डायस्ट्रोफिन और सिग्नलिंग अणुओं के बीच संचार की सुविधा प्रदान करते हैं, जिसमें कंकाल की मांसपेशी106 में न्यूरोनल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (एनएनओएस) भी शामिल है।α-सिंट्रोफिन डायस्ट्रोफिन 16-17 स्पेक्ट्रिन रिपीट डोमेन के साथ सीधे इंटरैक्ट करता है, जो बदले में nNOS106,107 PDZ-बाइंडिंग मोटिफ से जुड़ जाता है।
सिन्ट्रोफिन्स PH2 और SU बाइंडिंग डोमेन के माध्यम से डिस्ट्रोब्रेविन के साथ भी इंटरैक्ट करते हैं, और वे एक्टिन साइटोस्केलेटन 108 के साथ भी इंटरैक्ट करते हैं।वास्तव में, सिंट्रोफिन साइटोस्केलेटल गतिशीलता के नियमन में विशेष रूप से महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, और α और β आइसोफोर्म सीधे एफ-एक्टिन 108 के साथ बातचीत करने में सक्षम होते हैं और इस प्रकार सेलुलर के तनाव और बायोमैकेनिक्स के नियमन में भूमिका निभाते हैं। प्रभाव।इसके अलावा, सिंट्रोफिन्स को Rac1109 के माध्यम से साइटोस्केलेटन को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है।
सिंट्रोफिन के स्तर को संशोधित करने से कार्य बहाल हो सकता है, और मिनी-डिस्ट्रोफिन का उपयोग करते हुए एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि ΔR4-R23/ΔCT निर्माण α-सिंट्रोफिन के साथ-साथ अन्य डीजीसी प्रोटीन को डब्ल्यूटी एमडीएक्स कार्डियोमायोसाइट्स के तुलनीय स्तर तक बहाल करने में सक्षम था।
साइटोस्केलेटन के नियमन में उनकी भूमिका के अलावा, सिंट्रोफिन आयन चैनल 111,112,113 के नियमन में भी अच्छी तरह से प्रलेखित हैं।सिंट्रोफिन्स का पीडीजेड-बाइंडिंग मोटिफ कार्डियक वोल्टेज-निर्भर Nav1.5111 चैनल को नियंत्रित करता है, जो कार्डियक उत्तेजना और चालन स्थापित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।दिलचस्प बात यह है कि mdx माउस मॉडल में, Nav1.5 चैनल डाउनरेगुलेट पाए गए और जानवरों 111 में कार्डियक अतालता पाई गई।इसके अलावा, मैकेनोसेंसिव आयन चैनलों के एक परिवार, क्षणिक रिसेप्टर संभावित चैनल (टीआरपीसी), को कार्डियक ऊतक 113 में α1-सिंट्रोफिन द्वारा विनियमित किया गया है और टीआरपीसी6 निषेध को डीएमडी112 माउस मॉडल में अतालता में सुधार करने के लिए दिखाया गया है।डीएमडी में बढ़ी हुई टीआरपीसी6 गतिविधि के परिणामस्वरूप कार्डियक अतालता होने की सूचना मिली है, जिसे पीकेजी 112 के साथ मिलाने पर राहत मिलती है।यंत्रवत्, डायस्ट्रोफिन की कमी [Ca2+]i के खिंचाव-प्रेरित प्रवाह को बढ़ावा देती है जो इसे सक्रिय करने के लिए TRPC6 के अपस्ट्रीम पर कार्य करती है, जैसा कि कार्डियोमायोसाइट्स और संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं112,114 में दिखाया गया है।TRPC6 को फैलाने के लिए अतिसक्रियण इसे DMD112,114 में एक प्रमुख मैकेनोसेंसर और संभावित चिकित्सीय लक्ष्य बनाता है।
डायस्ट्रोफिन की हानि से पूरे डीजीसी कॉम्प्लेक्स का लसीका या चिह्नित दमन होता है, जिसके बाद कई मैकेनोप्रोटेक्टिव और मैकेनोट्रांसडक्शन कार्यों का नुकसान होता है, जिसके परिणामस्वरूप डीएमडी में धारीदार मांसपेशी ऊतक में भयावह फेनोटाइप देखा जाता है।इसलिए, यह विचार करना उचित हो सकता है कि आरएसके मिलकर काम करते हैं और व्यक्तिगत घटक अन्य घटकों की उपस्थिति और कार्यप्रणाली पर निर्भर होते हैं।यह डायस्ट्रोफिन के लिए विशेष रूप से सच है, जो कार्डियोमायोसाइट्स में सार्कोलेमा कॉम्प्लेक्स के संयोजन और स्थानीयकरण के लिए आवश्यक प्रतीत होता है।प्रत्येक घटक सारकोलेममा के समग्र स्थिरीकरण, प्रमुख सहायक प्रोटीन के स्थानीयकरण, आयन चैनलों और जीन अभिव्यक्ति के विनियमन में योगदान देने में एक अद्वितीय भूमिका निभाता है, और डीजीसी में एक प्रोटीन के नुकसान से पूरे मायोकार्डियम का विनियमन होता है।
जैसा कि ऊपर दिखाया गया है, कई डीजीसी प्रोटीन मैकेनोट्रांसडक्शन और सिग्नलिंग में शामिल हैं, और डायस्ट्रोफिन इस भूमिका के लिए विशेष रूप से उपयुक्त है।यदि डीजीसी पसलियों में स्थित है, तो यह इस राय की पुष्टि करता है कि यह इंटीग्रिन के साथ मैकेनोट्रांसडक्शन में भाग लेता है।इस प्रकार, डीजीसी शारीरिक रूप से अनिसोट्रोपिक बल हस्तांतरण से गुजरते हैं और टेंसेग्रिटी मॉडल के अनुरूप, इंट्रासेल्युलर माइक्रोएन्वायरमेंट के मैकेनोसेंसरी और साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्था में भाग लेते हैं।इसके अलावा, Dp427m अपने केंद्रीय कोर डोमेन के भीतर स्पेक्ट्रिन दोहराव का विस्तार करके आने वाली बायोमैकेनिकल ताकतों को बफर करता है, जिससे विस्तारित 800 एनएम रेंज पर 25 पीएन अनवाइंडिंग बल को बनाए रखते हुए एक मैकेनोप्रोटेक्टर के रूप में कार्य करता है।विभाजित होकर, डायस्ट्रोफिन कार्डियोमायोसाइट्स10 द्वारा उत्पादित संकुचन-विश्राम के बल को "बफर" करने में सक्षम है।स्पेक्ट्रिन रिपीट डोमेन के साथ इंटरैक्ट करने वाले प्रोटीन और फॉस्फोलिपिड्स की विविधता को देखते हुए, यह अनुमान लगाना दिलचस्प है कि क्या स्पेक्ट्रिन रिपीट अनवाइंडिंग टैलिन116,117,118 के समान मैकेनोसेंसिव प्रोटीन के बाइंडिंग कैनेटीक्स को बदल देती है।हालाँकि, यह अभी तक निर्धारित नहीं किया गया है और आगे की जांच की आवश्यकता है।